Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Alfaolipudase para o tratamento de manifestações não-neurológicas da deficiência da esfingomielinase ácida (ASMD) / Technological horizon monitoring alert: Alfaolipudase for the treatment of non-neurological manifestations of deficiency acid sphingomyelinase (ASMD)

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A deficiência da esfingomielinase ácida ou ASMD (Acid Sphingo Myelinase Deficiency) é uma rara doença lisossômica de herança autossômica recessiva, que ocorre devido a mutações no gene SMPD1. Historicamente a ASMD é conhecida também pelo epônimo Doença de Niemann-Pick tipos A e B (NPD A e NPD B). Este nome se remete ao pediatra alemão Albert Niemann, que descreveu o primeiro paciente acometido pela doença (uma criança que foi a óbito aos 18 meses de idade) em 1914. Em 1927, Ludwig Pick revisou os relatos de bebês com distúrbios neurodegenerativos estabelecendo a doença descrita por Niemann como uma entidade clínica única. A atividade insuficiente da esfingomielinase ácida (ASM), uma enzima lisossômica, resulta no acúmulo anormal do substrato primário da esfingomielina e outros lipídios metabolicamente relacionados, em células do sistema monócitomacrófago e outros tipos de células, como hepatócitos. Esses substratos se acumulam ao longo do tempo em células e tecidos, levando ao comprometimento do funcionamento de múltiplos órgãos. O fenótipo clínico da ASMD é altamente variável em relação ao tipo e à gravidade do quadro clínico, estes aspectos são influenciados pelo tipo de mutação no SMPD1 e parecem refletir o nível de atividade residual da ASM. Os pacientes com ASMD foram categorizados historicamente como NPD A e NPD B com base na gravidade da doença e na presença ou não de sintomas neurológicos. Descrição da tecnologia: A alfaolipudase é uma esfingomielinase ácida humana recombinante expressa em células de ovário de hamster chinês (células CHO) [14]. É o primeiro tratamento primário aprovado para a ASMD no mundo. Internacionalmente o desenvolvedor do medicamento e detentor da patente é a Sanofi-Genzyme. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O registro do medicamento alfaolipudase foi pesquisado em diversas agências de medicamentos do mundo. E recebeu designação da droga órfã pelas agências European Medicines Agency (EMA), Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) e U. S. Food and Drug Administration (FDA). A detentora dos registros é a fabricante, Sanofy Genzyme. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa, realizada em 20 de fevereiro de 2023, objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso alfaolipudase para tratamento das manifestações não neurológicas da ASMD, no site ClinicalTrials.gov. A base de dados Cortellis foi consultada em 17 de fevereiro de 2023, pesquisando-se pelo termo "olipudase alfa. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Cochrane Library. Não houve restrição quanto ao idioma. Foram definidos os seguintes critérios de inclusão: ensaios clínicos a partir da fase 1b (excetuando-se possíveis dados de farmacocinética e farmacodinâmica destes), sendo considerados elegíveis os textos completos ou resumos de congressos ou seminários. Os critérios de exclusão foram: ensaios não-clínicos, estudos in vitro e em animais, estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc e do tipo pool analysis. Estudos identificados: A busca por estudos compreendendo a alfaolipudase para o tratamento da ASMD resultou na identificação de cinco ensaios clínicos. Resultados de eficácia e segurança: Diaz et al. [25] reportaram resultados de segurança do estudo NCT02292654 (fase 1/2), após 64 semanas de seguimento. Todos os pacientes apresentaram pelo menos um evento adverso (EA), sendo que 88% foram considerados leves. No estudo NCT02004704 (fase 2), Diaz et al. [26] identificaram que 99% de todos os eventos adversos desde a primeira dose até o mês 24 foram relatados como leves (89%) ou moderados (10%), sendo que os eventos adversos (EAs) mais comuns também foram pirexia, vômito, urticária e dor de cabeça. No ensaio de McGovern et al. (fase 1b) [27] não ocorreram mortes ou eventos adversos graves relacionados ao medicamento. Wasserstein et al. [28] também relataram resultados de segurança do estudo NCT02004691 (fase 2/3), no qual todos os pacientes apresentaram pelo menos 1 evento adverso, tendo sido os números semelhantes tanto no braço alfaolipudase quanto no placebo. Os eventos mais relatados foram cefaleia, nasofaringite, artralgia, infecção do trato respiratório superior e tosse. CONSIDERAÇÕES FINAIS: São poucos os ensaios clínicos existentes sobre o medicamento alfaolipudase que estão sendo analisados no presente relatório. Encontrou-se registro de 5 ensaios clínicos, porém destes dois de fase 1 (um deles fase 1a/b e outro apenas fase 1b), outro de fase 1/2, um de fase 2 e por fim, um de fase 2/3. Desses, apenas um (o de fase 2/3) dispunha de braço controle, sendo os demais de braço único (de tratamento ativo com alfaolipudase). As amostras dos estudos encontrados foram pequenas, variando de 5 a 36 pessoas. Convém, lembrar que se trata de uma doença genética rara, sendo assim, há obstáculos para se conseguir amostras grandes em estudos com estes tipos de patologias. Os desfechos selecionados para análise tentaram cobrir um amplo leque de aspectos dessa doença, que tem manifestações muito heterogêneas, no conjunto destacam-se: aspectos de segurança, biomarcadores de acúmulo de substrato enzimático, biópsia tecidual de órgão alvo (fígado), exames de imagem abdominais, pulmonares e cardíacos, exames de difusão pulmonar de gases e medidas de perfil lipídico. Em termos de segurança os efeitos adversos graves são raros e o medicamento é bem tolerado pela maioria dos pacientes. Os resultados indicam melhora relevante nas medidas hepáticas e esplênicas, com redução da hepatoesplenomegalia. Os exames de imagem indicam melhora nos índices de transparência pulmonar e redução de escores que podem refletir fibrose pulmonar. A difusão de CO2, medida utilizada para avaliar a funcionalidade da interface pulmonar na troca gasosa, mostrou-se solidamente melhor em pacientes adultos e pediátricos, tendo melhorado em relação aos valores basais, o que se manteve ao longo do tempo de seguimento dos pacientes (estabilizando após melhora inicial ou seguindo numa curva de melhora). A função pulmonar melhorou do início até a semana 52 em 22% em comparação com 3% para placebo, de acordo com o estudo publicado por Wasserstein et al [29] em adultos com NPD tipo B. Melhorias na função pulmonar (em 33%) e reduções no volume do baço (em 49%) também foram mostradas em pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com NPD tipo B. Como contraponto, porém, desfechos como tempo de sobrevida, mortalidade e aspectos consistentes de qualidade de vida, não foram avaliados. O tempo de seguimento mais longo relatado, nos artigos disponíveis, foi de 42 meses, o que não é desprezível, mas também pode ser insuficiente para refletir ganhos clínicos em termos de tempo de sobrevida ou mortalidade. Os resultados encontrados podem ser considerados favoráveis à tecnologia, de uma forma geral, não havendo desacordo entre os estudos encontrados, ainda que seja conveniente ressaltar, o quão reduzido foi o número de estudos localizados. Há consistência nos achados, no entanto, existem limitações metodológicas relevantes, como já apontado anteriormente. Há ainda, aspectos centrais, os quais limitam de forma significativa o potencial ganho com o uso da alfaolipudase, que são aspectos intrínsecos à tecnologia e à doença a qual ela se destina: a enzima recombinante não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, é ineficaz contra as manifestações do SNC dos pacientes com ASMD, tanto que o registro da tecnologia em questão é para as manifestações não neurológicas. As manifestações de SNC são o pilar central da chamada doença de Niemann-Pick do tipo A, cujo os acometidos apresentam um curso mais agressivo, com alta taxa de mortalidade precoce e expectativa média de vida de 3 anos. Esses pacientes não têm benefício com a TRE, assim como aqueles com Niemann-Pick do tipo B que possuírem quadro neurológico muito alterado. É importante compreender, portanto, que a tecnologia em questão não pode ser considerada uma terapia curativa para ASMD e a indicação para "necessidades não atendidas" persiste para esta doença, ainda que haja benefícios do tratamento analisado em morbidades associadas à doença. Por fim, mas não menos importante, o custo deve vir a ser um fator limitante para o acesso a este medicamento. As enzimas recombinantes são medicamentos de alto custo, o que limita a acessibilidade a este tipo de tratamento em qualquer país do mundo. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Conitec, conforme disposto Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Inebilizumabe para o tratamento da doença do espectro da neuromielite óptica / Technological horizon monitoring alert: Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A doença do espectro da neuromielite óptica (DENMO) é uma doença autoimune e inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central associada a episódios de neurite óptica (inflamação do nervo óptico), mielite transversa (inflamação na medula espinhal) e outras manifestações neurológicas que podem mimetizar a esclerose múltipla. Caracteriza-se por surtos (conhecidos também como ataques) que causam perda de visão e incapacidades graves que podem levar ao óbito. Durante as últimas duas décadas, o DENMO passou por avanços importantes, com o surgimento de novos marcadores e critérios diagnósticos, melhor reconhecimento das características clínicas, melhor prognóstico da doença e novas abordagens terapêuticas. Atualmente, o termo DENMO representa todas as apresentações da doença, de modo a incluir pacientes com presença de astrocipatia autoimune sorologicamente positiva para imunoglobulina G anti-aquaporina-4 (AQP4-IgG) com formas limitadas ou inaugurais de neuromielite óptica. Ademais, outras formas da DENMO, com ausência de AQP4-IgG, incluem doença inflamatória desmielinizante positiva para imunoglobulina G anti-glicoproteína da mielina do oligodendrócito (MOG-IgG) e doenças duplamente soronegativas4-6 . Antes denominado como neuromielite óptica (síndrome de Devic), era tratado como uma variante da esclerose múltipla, passando a ser considerado uma doença diferente com as mudanças de critérios diagnósticos. O DENMO é uma doença rara e reportada em todo o mundo em diferentes populações e grupos raciais. Seu diagnóstico diferencial e estudos de prevalência e incidência representam desafios ainda a serem enfrentados para o combate da doença. Afeta cerca de 0,5 - 4 casos por 100.000 indivíduos mundialmente e pode atingir 10/100.000 em certos grupos raciais. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O inebilizumabe (Uplizna®; VIB-055; MEDI-551; MT-0551; inebilizumabcdon) é um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao CD19, um antígeno de superfície celular presente em células pré-B e B maduras, incluindo plasmablastos e algumas células plasmáticas. Após a ligação com a superfície celular dos linfócitos B, o inebilizumabe atua na citólise e fagocitose celular dependentes de anticorpos. Na maioria das pessoas com DENMO, as células B produzem anticorpos que atacam a imunoglobulina AQP4-IgG, uma proteína envolvida na função das células nervosas. Ao reduzir o número de células B, espera-se que o medicamento possa prevenir danos às células nervosas e reduzir os sintomas da doença. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O inebilizumabe (Uplizna®), da empresa Horizon Therapeutics Brasil Ltda., teve o pedido para o registro aprovado no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em 19 de dezembro de 2022 para uso como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com DENMO que são sorologicamente positivos para AQP4-IgG. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca Os critérios de inclusão estabelecidos para a busca por evidência de estudos publicados ou não publicados foram: ensaios clínicos, randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o inebilizumabe tenha sido utilizado para o tratamento da DENMO. Foram excluídos estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, análises post-hoc, análises combinadas (pooled analysis) e revisões sistemáticas com ou sem meta-análises. A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso inebilizumabe para tratamento da DENMO. Estudos identificados: A busca nas bases de dados de registro de ensaios clínicos por estudos clínicos com inebilizumabe para o tratamento de DENMO resultou na identificação de três ensaios clínicos: NCT0220077022 , JPRNjRCT205121001723 e NCT0554925824 . Trata-se de um ensaio clínico de fase 2/3, no qual o status encontra-se completo, além de um estudo de fase 2 e outro de fase 3 não completos, sem resultados publicados e com os status até a data da busca como recrutando e não-recrutando, respectivamente. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes alternativas terapêuticas foram recentemente aprovadas para o tratamento do DENMO no mundo, incluindo o rituximabe, o tocilizumabe, o eculizumabe e o inebilizumabe. No Brasil, até o momento, a única alternativa terapêutica aprovada para o DENMO pela Anvisa é o inebilizumabe. O inebilizumabe é um anticorpo monoclonal aprovado para a redução de risco de surtos do DENMO e diminuição da incapacidade em adultos diagnosticados com DENMO com AQP4-IgG sorologicamente positivos. Um diferencial dessa terapia imunodepressora é o efeito de longo prazo, possibilitando intervalos de administração de seis meses na fase de manutenção. Por outro lado, os demais tratamentos devem ser administrados em períodos mais curtos e de modo mais frequente. Contudo, não há estudos comparativos entre as diferentes tecnologias disponíveis para o tratamento do DENMO. Foram identificados três ensaios clínicos, em andamento ou concluídos, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do inebilizumabe no tratamento de pacientes adultos ou pediátricos com DENMO. Apenas um estudo disponibilizou resultados até o momento avaliando o inebilizumabe comparado ao placebo. Esse ensaio recrutou 231 pacientes adultos, com acompanhamento por até quatro anos, sendo a maioria pacientes com DENMO predominante AQP4-IgG sorologicamente positivos. Foi verificada uma redução de surtos de DENMO, diminuição da piora da incapacidade relacionada à DENMO, redução da taxa de hospitalizações relacionadas à DENMO e um bom perfil de tolerabilidade e segurança do inebilizumabe frente ao placebo para a população AQP4-IgG sorologicamente positiva. Contudo, para a população AQP4-IgG sorologicamente negativa, os efeitos do inebilizumabe foram incertos. Atualmente o tratamento para DENMO visa prevenir surtos de DENMO e diminuir a incapacidade. E não há, até o momento, PCDT do Ministério da Saúde para essa doença. Mesmo com resultados promissores, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do inebilizumabe para o tratamento de pacientes com DENMO ainda são recentes e provindas de um único ensaio clínico randomizado, com resultados positivos restritos à população AQP4-IgG sorologicamente positiva. Até o momento, nenhuma agência de Avaliação de Tecnologias em Saúde internacional apresentou parecer sobre o uso do medicamento para esta indicação. Mesmo com resultados positivos, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do inebilizumabe para o tratamento de pacientes com DENMO ainda são recentes e provindas de um único ensaio clínico randomizado, com resultados positivos restritos à população AQP4-IgG sorologicamente positiva e sem comparação direta com outros tratamentos em desenvolvimento para a doença. A despeito das evidências apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária a demanda para análise pela Conitec, conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Lenacapavir para o tratamento de HIV-1 multirresistente / Technological horizon monitoring alert: Lenacapavir for the treatment of multidrug resistant HIV-1

A TECNOLOGIA: Condição clínica: O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o causador da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Aids), estágio avançado da infecção que debilita o sistema imunológico e deixa o organismo suscetível a doenças oportunistas. A infecção não possui cura, porém, sua progressão pode ser evitada com o uso de tratamento farmacológico antiretroviral. Dois subtipos de vírus podem causar a infecção, HIV-1 e HIV-2. O subtipo mais virulento e disseminado em todo o mundo é o HIV-1, enquanto o HIV-2 é menos infeccioso e mais frequente em países onde a doença é endêmica (4). A transmissão de ambos os subtipos ocorre por meio de relações sexuais sem proteção, compartilhamento de perfurocortantes contaminados e de mãe para filho durante a gestação, parto ou amamentação. O diagnóstico inicial é realizado por meio de testes rápidos ou laboratoriais para a identificação da presença do vírus ou detecção de anticorpos, a exemplo da Imunocromatografia e o imunoensaio de ELISA (do Inglês, Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Caso seja detectada a infecção, exames como o Western Blot (WB), Imunoblot (IB), Imunoblot Rápido (IBR) são utilizados como confirmatórios para o diagnóstico. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: Lenacapavir (Sunlenca®), desenvolvido pelo laboratório Gilead Sciences, é um inibidor de longa duração da função do capsídeo do HIV-1, o primeiro da classe. Esse antirretroviral impede a replicação do vírus a partir de múltiplos mecanismos de ação, afetando as principais etapas necessárias para o ciclo de vida do vírus, tais como: a captação nuclear que é mediada pela cápside do DNA viral, a montagem e libertação do vírus, e a formação do núcleo da cápside, gerando capsídeos malformados (20). Ademais, confere importante vantagem em não apresentar resistência cruzada com outros antirretrovirais. O medicamento está indicado em combinação com outros antirretrovirais para adultos com infeção por HIV-1 multirresistente e que apresentaram falha terapêutica devido à resistência, intolerância ou impossibilidade de uso por questões de segurança. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O lenacapavir não possui registro sanitário na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Estratégia de busca: A busca teve dois objetivos, sendo que o primeiro foi recuperar registros de ensaios clínicos de fase 3 envolvendo lenacapavir no tratamento do HIV-1 e o segundo identificar resultados publicados desses estudos. Resultados de eficácia e segurança: Os resultados relatados são referentes ao estudo CAPELLA (NCT04150068), exceto os desfechos medidos em chances, que são provenientes de um estudo de comparação indireta. estudo de comparação indireta, conduzido por Chatzidaki I e colaboradores, teve como objetivo comparar lenacapavir + regime de base otimizado (RBO) versus fostemsavir + RBO e ibalizumabe + RBO versus RBO sozinho considerando os desfechos supressão virológica e alteração na contagem de células CD4+. Para tanto, uma revisão sistemática (RS) foi conduzida e os estudos identificados foram ponderados quanto à adequação para integrar análises comparativas. Tal avaliação tomou por base os seguintes critérios: desenho do estudo, semelhança das características basais dos participantes com as da coorte aleatória do estudo CAPELLA, intervenções investigadas, desfechos e pontos de tempo relatados. Assim, dados de participantes individuais da coorte aleatória do estudo CAPELLA e dados agregados dos estudos identificados na RS foram usados para conduzir comparações indiretas usando a metodologia de comparação de tratamento simulado não ancorada para ajuste da população. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Um dos desafios do tratamento da infecção por HIV é uma adesão subótima ao tratamento e a ocorrência de resistência aos antirretrovirais. PVHIV com histórico de falhas e resistência significativa aos antirretrovirais têm opções terapêuticas limitadas e necessidade de um regime de tratamento altamente individualizado. Esses indivíduos podem não obter supressão viral sustentada do HIV. Nesse cenário em que são necessárias terapias capazes de garantir a preservação e restauração da função imunológica, evitando a progressão para Aids, o lenacapavir apresenta-se como o primeiro antirretroviral da classe inibidor do capsídeo do HIV-1, com um mecanismo de ação que interfere em múltiplos estágios do ciclo de vida do vírus. Além disso, o medicamento apresenta ação prolongada, com regime posológico de manutenção mais conveniente (duas vezes ao ano) em relação às terapias atuais, o que pode contribuir para uma melhor adesão ao tratamento e, consequentemente, com a obtenção de melhores resultados terapêuticos. O antirretroviral também parece não apresentar resistência cruzada com as outras classes disponíveis. Lenacapavir é indicado como adjuvante no tratamento de adultos com infecção HIV-1 multirresistente e falha à terapia atual e possui registro sanitário nos EUA, Canadá e países da União Europeia. A tecnologia apresentou um balanço positivo com relação à eficácia e segurança no estudo CAPELLA, uma vez que se mostrou capaz de promover redução de carga viral e supressão virológica sustentada até a semana 52, sem registro de eventos adversos graves. Adicionalmente, houve aumento na contagem de células CD4+ e redução na proporção de indivíduos com contagens inferiores a 50 células/mm3. Apesar do estudo CAPELLA apresentar algumas limitações, como tamanho amostral pequeno, diferenças nas características basais dos grupos randomizados, período de acompanhamento limitado e inclusão de indivíduos com terapias antirretrovirais muito variada, os resultados parecem promissores para uma população de difícil manejo clínico. O perfil de segurança do lenacapavir no estudo pivotal mostrou-se favorável, com registro de eventos adversos leves a moderados. Apenas um participante descontinuou a terapia em consequência de evento adverso No entanto, uma limitação do uso de lenacapavir é seu potencial de interação medicamentosa com outros antirretrovirais já utilizados no tratamento do HIV, a exemplo de atazanavir, efavirenz, nevirapina e etravirina Ademais, foi identificada resistência em cenários nos quais o lenacapavir estava em monoterapia funcional devido à ausência de antirretrovirais totalmente ativos no RBO ou adesão inadequada a esse regime. O lenacapavir também está sendo estudado para uso em associação de dose fixa oral com bictegravir no tratamento de indivíduos com supressão virológica. A despeito das evidências aqui apresentadas, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, acurácia, efetividade e a segurança, além da avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Etranacogene dezaparvovec para o tratamento de Hemofilia B / Alert monitoring of the technological horizon: Etranacogene dezaparvovec for the treatment of Hemophilia B

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A hemofilia é um distúrbio hereditário da hemostasia causado por uma deficiência do fator VIII de coagulação (na hemofilia A) ou fator IX (na hemofilia B) como resultado de defeitos nos genes F8 e F9, respectivamente. Esta condição está associada ao sangramento prolongado e excessivo. Aproximadamente 70% dos casos surgem por herança recessiva ligada ao cromossomo X (por isso as manifestações clínicas são predominantes em indivíduos do sexo masculino), enquanto os outros 30% ocorrem sem história familiar conhecida (casos esporádicos). Segundo dados da Federação Mundial de Hemofilia (FMH), a hemofilia afeta cerca de 1.125.000 indivíduos mundialmente, dos quais 37,15% apresentam formas graves da doença. No que se refere ao Brasil, de acordo o relatório de 2021 da FMH, a população com hemofilia é de 13.337 indivíduos, ocupando a terceira posição global ­ atrás somente da Índia e dos Estados Unidos. Em relação à hemofilia B, estima-se uma prevalência média de 3,8 casos para 100.000 homens, sendo de 1,1/100.000 especificamente para casos graves. Quanto à prevalência ao nascer, são estimados cinco casos de hemofilia B por 100.000 nascimentos masculinos, sendo 1,5/100.000 correspondentes à forma grave. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O etranacogene dezaparvovec (CSL-22, AMT-060, AMT-061, EtranaDez) é uma terapia gênica baseada em vírus adenoassociado tipo 5 (AAV5) transportando a variante Pádua do transgene Fator IX por meio da tecnologia de vetor NAV da RegenX Biosciences, para o tratamento potencial de hemofilia B grave e moderada em adultos que não apresentam inibidores do fator IX. O etranacogene dezaparvovec é produzido pela CSL Behring LLC e está disponível para comercialização nos Estados Unidos. Não há até então registro sanitário para comercialização no Brasil. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: O etranacogene dezaparvovec (Hemgenix ®) foi desenvolvido pela empresa CSL Behring LLC e aprovado pelo US Food and Drug Administration, nos Estados Unidos, em 22 novembro de 2022, com indicação inicial para o tratamento de adultos com hemofilia B (deficiência congênita do fator IX) que atualmente usam terapia profilática de fator IX, ou com histórico ou hemorragia grave atual com risco de morte, ou que apresentam episódios de sangramento espontâneos repetidos e graves. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: A busca por evidências foi composta por duas etapas. A primeira etapa objetivou identificar ensaios clínicos acerca do uso etranacogene dezaparvovec para tratamento da hemofilia B. As seguintes bases foram consultadas, em 21 de dezembro de 2022: ClinicalTrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform, German Clinical Trials Register, European Union Clinical Trials Register, Australian New Zealand Clinical Trials Registry, Chinese Clinical Trial Registry e Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos, conforme detalhado no Apêndice 2. Adicionalmente, a base Cortellis foi consultada em 01 de dezembro de 2022, pesquisando-se pelo termo "etranacogene dezaparvovec. A segunda etapa consistiu em buscas nas bases de dados gerais Medline via PubMed, Embase e Lilacs. As estratégias de buscas estruturadas (Apêndice 3) foram elaboradas utilizando vocabulário controlado, seus sinônimos e termos livres, de acordo com cada base de dados, a partir dos termos relacionados ao medicamento (etranacogene dezaparvovec) e à doença (hemofilia B). Além disso, foram realizadas buscas manuais nos repositórios de preprint medRxiv e Authorea e no Google Acadêmico. As buscas foram realizadas em 21 de dezembro de 2022. Não houve restrição quanto ao idioma. Os critérios de elegibilidade estabelecidos para a busca por evidências de estudos publicados ou não publicados foram: ensaios clínicos randomizados ou não, a partir da fase 2, em que o etranacogene dezaparvovec tenha sido utilizado para o tratamento da hemofilia B, em qualquer fase em andamento ou finalizados em até cinco anos. A seleção da evidência foi realizada por um revisor e verificada por um segundo. A evidência identificada nas etapas anteriores foi importada para o software EndNote®, para remoção das duplicatas e posteriormente para o Rayyan®, para a realização da seleção da evidência. Primeiramente, foi realizada a leitura de títulos e resumos e os estudos foram excluídos com base nos critérios estabelecidos. Após essa etapa, foi realizada a leitura dos textos completos para verificação da elegibilidade dos estudos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diferentes alternativas terapêuticas, incluindo terapias gênicas, vêm sendo estudadas como potenciais tratamentos para o tratamento da hemofilia B. Dentre as terapias gênicas, está o etranacogene dezaparvovec, uma tecnologia baseada em vírus AAV5 projetada para entregar uma cópia de um gene que codifica a variante Pádua do Fator IX de coagulação humana. A infusão intravenosa única dessa terapia resulta em transdução celular e aumento na atividade do fator IX circulante em pacientes com hemofilia B. O maior potencial da terapia gênica é fornecer estabilidade de longo prazo da expressão da atividade do fator de coagulação endógeno com um tratamento de dose única. Ao todo, existem três ensaios clínicos (fase 1/2, fase 2b e fase 3) em andamento ou concluídos com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec no tratamento de pacientes adultos do sexo masculino com hemofilia B grave ou moderada. Esses ensaios clínicos multicêntricos não são randomizados nem cegos, as amostras são pequenas e têm seguimentos relativamente curtos. Todos os estudos foram financiados pela empresa produtora da tecnologia, CSL Behring. O estudo de fase 1/2 está completo e os resultados foram publicados. Em uma amostra de 10 participantes, verificou-se que uma única infusão de etranacogene dezaparvovec teve um perfil bem tolerado e resultou em estabilidade e aumento na atividade do fator IX, uma redução acentuada em sangramentos espontâneos e uso de concentrado do fator IX em todos os participantes. Os autores observaram uma melhor resposta à dose nos participantes que receberam a dose mais alta (2x10 gc/kg). O estudo fase 2b foi realizado para confirmar a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec em dose única de 2x1013 gc/kg para posterior avaliação na fase 3, uma vez que houve uma mudança de desenho da tecnologia. Com base em duas publicações e um resumo de congresso, os resultados do estudo da fase 2b que incluíram três pacientes mostraram aumentos na atividade do fator IX, cessação de sangramentos e revogação da necessidade de substituição do fator IX e um perfil de segurança bem tolerado. A consistência dos resultados suportou uma avaliação expandida da segurança/eficácia do etranacogene dezaparvovec na fase 3. Já o estudo de fase 3 (HOPE-B), com 54 participantes, está ativo, mas não recrutando. Até a última atualização deste alerta, os resultados preliminares foram divulgados em oito resumos de congresso e nos resultados disponíveis no registro do ensaio clínico. Os principais resultados de eficácia incluíram redução da taxa anual de sangramentos, aumento estável e duradouro na atividade média do fator IX e necessidade do uso da profilaxia com fator IX. Também foi observada uma melhora na qualidade de vida relacionada à saúde dos participantes. O perfil de segurança foi bem tolerado e não houve ocorrências de eventos adversos sérios ou mortes relacionadas ao tratamento. O etranacogene dezaparvovec apresenta registro no Estados Unidos e Europa com indicação inicial para tratamento de hemofilia B grave ou moderada em adultos sem histórico de inibidores do fator IX. No Brasil, a tecnologia não possui registro ou pedido de registro na Anvisa. Apesar dos resultados promissores, deve-se considerar que as evidências disponíveis sobre a eficácia e segurança do etranacogene dezaparvovec para tratamento de pacientes com hemofilia B ainda são escassas, recentes e provindas de ensaios clínicos não cegos, não randomizados, de braço único com amostras pequenas e seguimentos relativamente curtos. Apenas uma agência de Avaliação de Tecnologias em Saúde, o Institute for Clinical and Economic Review (ICER) dos Estados Unidos, deu um parecer positivo para o uso do medicamento para esta indicação. Contudo, os resultados da análise de custoefetividade demonstraram que a tecnologia não foi custo-efetiva. Não foram identificados outros ensaios clínicos em andamento. No entanto, enfatiza-se que novas evidências mais robustas são necessárias e poderão subsidiar futuras avaliações sobre a eficácia e segurança do uso do etranacogene dezaparvovec para o tratamento de Hemofilia B. Além disso, para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias em Saúde (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Vacinas Bivalentes para a prevenção da Covid-19 / Alert monitoring of the technological horizon: Bivalent Vaccines for the prevention of Covid-19

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A Covid-19 é uma doença infecciosa causada pelo coronavírus 2 (SARS-CoV2), transmitido principalmente por meio de gotículas e aerossóis respiratórios de pessoa a pessoa. A infecção pode ser disseminada tanto por indivíduos assintomáticos quanto sintomáticos, e os sintomas podem aparecer de dois a 14 dias após a exposição ao vírus. A apresentação clínica da doença Covid-19 é variada. Os sintomas incluem febre, calafrio, tosse, dificuldade respiratória, fadiga, dores musculares, dor de cabeça, perda de paladar e olfato, dor de garganta, congestão nasal e sintomas gastrointestinais. Aproximadamente 5% dos pacientes com Covid-19 e 20% daqueles já hospitalizados apresentam um agravamento da doença, com necessidade de cuidados médicos intensivos. Em 11 de março de 2020, Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou status de pandemia da Covid-196. Até o dia 25 de novembro de 2022, foram contabilizados 636.440.663 casos confirmados e 6.606.624 mortes7 pela doença no mundo. No Brasil, foram contabilizados 35.007.209 casos e 688.920 mortes até 19 de novembro de 2022. Após quase três anos de pandemia, o número de mortes devido à doença diminuiu, mesmo com ondas periódicas de aumento de casos que são observadas no mundo. Isso se deve, principalmente, ao avanço da vacinação. Até 23 de novembro de 2022, foram aplicadas, globalmente, um total de 12.959.275.260 de doses de vacina. No entanto, a pandemia de Covid-19 continua sendo um desafio de saúde global contínuo devido ao surgimento de múltiplas variantes do vírus SARS-CoV2. Destaca-se a rápida disseminação global da variante de preocupação ômicron (B.1.1.529, também referida como sublinhagem BA.1) e, mais recentemente, a predominância das sublinhagens ômicron BA.4 e BA.5 (referida como BA.4/BA.5 devido à estrutura similar de suas glicoproteínas spike). Diante da transmissão generalizada em todo o mundo, a OMS criou uma subcategoria de rastreamento, nomeada como sublinhagens de preocupação da variante ômicron. Dados de ensaios clínicos e de estudos de mundo real indicam uma diminuição da proteção após esquema vacinal primário e das doses de reforço ao longo do tempo, além de uma redução da eficácia contra variantes das vacinas originais disponíveis para prevenção da Covid-19. Assim, após o reconhecimento de que a variante ômicron se tornou a cepa circulante globalmente dominante em 2022, os fabricantes rapidamente passaram a desenvolver vacinas de segunda geração, chamadas de bivalentes ou adaptadas. Essas vacinas contêm o código do vírus SARS-CoV-2 original em associação com o código das variantes ômicron, com o objetivo de aumentar a eficácia para a prevenção da Covid-19. DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: Os laboratórios Pfizer e Moderna desenvolveram e lançaram vacinas bivalentes formuladas com RNA mensageiro (mRNA) que codifica a proteína spike da cepa original do vírus SARS-CoV-2 e o mRNA da variante ômicron (BA.1 ou BA.4/BA.5) do vírus (Quadro 1). O mRNA da cepa original é utilizado para oferecer ampla proteção contra a Covid-19 enquanto o mRNA da ômicron é utilizado para melhorar a proteção contra essa variante. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Os ensaios clínicos com o uso das vacinas bivalentes para a profilaxia da Covid-19 foram identificados, inicialmente, na base de pesquisa clínica clinicaltrials.gov. Foram incluídos ensaios clínicos de fases 2, 3 e 4, em andamento ou completos, com o uso das tecnologias para a prevenção da Covid19. Além disso, foram consultadas as bases eletrônicas MEDLINE (via PubMed), EMBASE (via Periódicos Capes) e o Cortellis da Clarivate Analytics para buscar os resultados dos ensaios clínicos. As estratégias de busca foram elaboradas com os termos relacionados à doença e à tecnologia, assim como seus sinônimos e códigos de pesquisa. Todas as buscas foram realizadas em 09 de novembro de 2022. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Diante do cenário de disseminação das principais variantes de preocupação estão em desenvolvimento no momento ensaios clínicos com vacinas de diferentes variantes do vírus SARSCoV-2, sozinhas ou associadas à cepa original. As vacinas bivalentes mais adiantadas no seu desenvolvimento são as vacinas dos laboratórios farmacêuticos Pfizer e Moderna, as quais contêm tanto o código da cepa original quanto da variante ômicron BA.1 ou da variante ômicron BA.4/BA.5. Essas vacinas bivalentes já têm aprovação de uso emergencial nas agências sanitárias internacionais e já estão sendo utilizadas como dose de reforço nos respectivos países. No Brasil, ambas as vacinas bivalentes do laboratório Pfizer receberam autorização de uso emergencial pela Anvisa no final do mês de novembro de 2022. Essa aprovação visa ampliar a cobertura vacinal da população como uma ferramenta atualizada de resposta às variantes emergentes, uma vez que dados de mundo real indicam que, na presença da ômicron, a efetividade da dose inicial de reforço com a vacina Comirnaty® monovalente é mais baixa e desaparece mais rapidamente. As evidências indicam que as vacinas bivalentes podem ser utilizadas na população de modo seguro, além de produzir níveis superiores de títulos de anticorpos neutralizantes para as variantes de preocupação mais prevalentes no atual cenário. Os resultados preliminares dos ensaios clínicos mostram que as vacinas bivalentes apresentaram perfis de segurança e reatogenicidade semelhantes àqueles da vacina monovalente, já utilizada em grande escala. As reações adversas comuns foram leves (como dor e inchaço no local de injeção, fadiga, febre e dores de cabeça e nas articulações), sem ocorrência de eventos adversos graves ou miocardite. Quanto à eficácia, os dados de imunogenicidade indicam uma maior neutralização para a variante ômicron BA.1 e BA.4/BA.5. Para dirimir as incertezas existentes e obter dados mais robustos sobre a imunogenicidade e segurança dessas tecnologias, os laboratórios continuarão conduzindo os estudos clínicos com ambas as cepas variantes.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Ad5-nCoV-IH para a prevenção da Covid-19 / Technological horizon monitoring alert: Ad5-nCoV-IH for the prevention of Covid-19

A TECNOLOGIA: Condição clínica: A Ad5-nCoV-IH (Convidecia Air™), produzida pela CanSino Biologics Inc. - "CanSinoBIO", é uma vacina Covid-19 recombinante para administração por via inalatória oral, destinada à profilaxia da infecção pelo SARS-CoV-2. A vacina tem como alvo antigênico a proteína Spike de comprimento total do SARS-CoV-2 e utiliza adenovírus humano tipo 5 como plataforma de vetor viral incompetente para replicação. Sua formulação é a mesma da vacina Ad5- nCoV (Convidecia, também produzida pela CanSinoBIO) de administração intramuscular. Entretanto, essa versão de entrega por inalação nebulizada exige 1/5 (0,1 ml / dose, contém 1 × 10